Предел или лимит Хейфлика – теория, объясняющая природу механизма, стоящего за старением клеток. Согласно этой теории, нормальная человеческая клетка способна воспроизводить себя и делиться от сорока до шестидесяти раз, прежде чем она утратит эту способность и разрушится в результате запрограммированной смерти или апоптоза.

Теория, получившая название предела Хейфлика, подвигла учёных к пересмотру предшествовавшей ей теории Алексиса Карреля, согласно которой клетки способны бесконечно воспроизводить себя.

История создания теории Хейфлика

Леонард Хейфлик (родился 20 мая 1928 в Филадельфии), профессор анатомии Калифорнийского университета в Сан-Франциско, разработал свою теорию в тот период, когда работал в Вистаровском институте в Филадельфии (Пенсильвания), в 1965. Фрэнк Макфарлейн Бёрнет назвал эту теорию в честь Хейфлика в своей книге под названием «Внутренний мутагенез», изданной в 1974. Концепция предела Хейфлика помогла учёным изучить эффекты старения клеток в человеческом организме, развитие клетки от стадии эмбриона до момента смерти, включая эффект сокращения длины концевых участков хромосом, именуемых теломерами.

В 1961 Хейфлик начал работать в институте Вистара, где в ходе наблюдений увидел, что человеческие клетки не делятся бесконечно. Хейфлик и Пол Мурхед описали этот феномен в монографии под названием «Серийное культивирование штаммов диплоидных клеток человека». Работа Хейфлика в Вистаровском институте преследовала цель обеспечить питательным раствором учёных, проводивших в институте эксперименты, но при этом Хейфлик занимался собственными исследованиями эффектов вирусов в клетках. В 1965 Хейфлик более детальным образом изложил концепцию предела Хейфлика в монографии под названием «Ограниченная продолжительность жизни штаммов диплоидных клеток человека в искусственной среде».

Хейфлик пришёл к заключению, согласно которому клетка способна завершить митоз, т. е. процесс воспроизводства посредством деления, лишь от сорока до шестидесяти раз, после чего наступает смерть. Данное заключение относилось ко всем разновидностям клеток, будь то взрослые или зародышевые клетки. Хейфлик выдвинул гипотезу, согласно которой минимальная репликативная способность клетки связана с её старением и, соответственно, с процессом старения человеческого организма.

В 1974 Хейфлик стал одним из основателей Национального института проблем старения в Вифезде, в Мэриленде.

Это заведение является отделением Национального института здоровья США. В 1982 Хейфлик также стал вице-председателем американского Общества геронтологии, основанного в 1945 в Нью-Йорке. В дальнейшем Хейфлик работал над популяризацией своей теории и опровержением теории клеточного бессмертия Карреля.

Опровержение теории Карреля

Алексис Каррель, французский хирург, который в начале двадцатого века работал с тканями куриного сердца, считал, что клетки способны бесконечно воспроизводиться путём деления. Каррель утверждал, что ему удалось добиться деления клеток куриного сердца в питательной среде – этот процесс продолжался в течение более двадцати лет. Его эксперименты с тканью куриного сердца укрепили теорию бесконечного деления клеток. Учёные не раз пытались повторить работу Карреля, но их эксперименты так и не подтвердили «открытие» Карреля.

Критика теории Хейфлика

В 1990-ых годах некоторые учёные, такие как Гарри Рубин из Калифорнийского университета в Беркли, заявили, что предел Хейфлика относится исключительно к повреждённым клеткам. Рубин предположил, что повреждения клеток могут быть вызваны тем, что клетки находятся в среде, отличной от их изначальной среды в теле, или тем, что учёные подвергали клетки воздействию в лабораторных условиях.

Дальнейшие исследования феномена старения

Невзирая на критику, другие учёные использовали теорию Хейфлика как основу дальнейших исследований феномена клеточного старения, особенно теломеров, представляющих собой концевые участки хромосом. Теломеры защищают хромосомы и уменьшают мутации в ДНК. В 1973 российский учёный А. Оловников применил теорию клеточной смерти Хейфлика в своих исследованиях концов хромосом, не воспроизводящих себя во время митоза. По мнению Оловникова, процесс деления клеток завершается, как только клетка уже не может воспроизводить концы своих хромосом.

Годом позже, в 1974, Бёрнет назвал теорию Хейфлика пределом Хейфлика, употребив это название в своей работе, «Внутренний мутагенез». В центре работы Бёрнета стояло предположение о том, что старение является внутренним фактором, присущим клеткам разных форм жизни, и что их жизнедеятельность соответствует теории, известной под названием предел Хейфлика, устанавливающей время смерти организма.

Элизабет Блэкбёрн из университета Сан-Франциско и её коллега Джек Шостак, сотрудник Гарвардской медицинской школы в Бостоне, в Массачусетсе, обратились к теории предела Хейфлика в своих исследованиях структуры теломеров в 1982, когда им удалось клонировать и изолировать теломеры.

В 1989 Грейдер и Блэкбёрн сделали следующий шаг в изучение феномена старения клеток, открыв фермент под названием теломераза (фермент группы трансфераз, контролирующий размер, количество и нуклеотидный состав теломер хромосом). Грейдер и Блэкбёрн установили, что присутствие теломераз помогает клеткам тела избежать программированной смерти.

В 2009 Блэкбёрн, Д. Шостак и К. Грейдер получили Нобелевскую премию в сфере физиологии и медицине с формулировкой «за открытие механизмов защиты хромосом теломерами и фермента теломеразы». Их исследования были основаны на пределе Хейфлика.

И клеточные основы старения

В первой половине XX века общепринятая идея состояла в том, что клетки бессмертны, а старение – это процесс, происходящий где-то между клеток. Никто не представлял себе, что вообще такое может быть «между клеток», но рассуждения были вполне логичными. Поскольку одноклеточные организмы, насколько можно видеть, не стареют, а многоклеточные – совершенно очевидно стареют, это значит, что что-то происходит на межклеточном, а не внутриклеточном уровне, правильно?

Этот взгляд поддерживала работа Алексиса Карреля, которая с виду доказывала бессмертие клеток. Каррель был очень уважаемым французским хирургом и биологом, но при этом весьма противоречивой личностью. Каррель был ревностным католиком; по его словам, в 1902 году он наблюдал чудесное исцеление умирающей женщины в Лурде. После этого Каррелю пришлось покинуть Францию, потому что из-за антиклерикальных настроений французского ученого общества ему не удалось найти работу. Он перебрался в Халловскую лабораторию в Чикаго; именно там он и провел свои опыты по сшиванию кровеносных сосудов и пересадке сосудов и органов, благодаря которым получил Нобелевскую премию.

В 1912 году Каррель провел свои знаменитые эксперименты с куриным сердцем. Он вырастил в лаборатории клетки куриного сердца, каждый день добавляя питательный бульон и тщательно замеряя деления клеток. Месяц за месяцем в течение 34 лет Каррель и его коллеги наблюдали за клетками, но так и не заметили признаков старения. Клетки, похоже, делились вечно, без замедлений, без остановок, без каких-либо ошибок. Если он был прав, значит, клетки действительно бессмертны.

Теорию Карреля никто не оспаривал в течение десятилетий. Но она оказалась неверна.

Лишь много позже в экспериментальной процедуре Карреля обнаружилась серьезнейшая ошибка. Ежедневный питательный бульон, о чем Каррель не знал, содержал молодые сердечные клетки.

Естественно, при постоянном добавлении молодых клеток клеточные культуры процветали. Но без ежедневного добавления молодых сердечных клеток культура Карреля бы очень быстро умерла.

Каррель и его коллеги могли действительно ничего не знать о своей ошибке, хотя некоторые и сомневаются в их честности. К сожалению, их работа имела далеко идущие последствия для всей биологии. Дело не только в том, что целое поколение верило их ошибочным результатам: эта ошибка даже век спустя еще влияет на некоторые аспекты биологической теории и приводит к разным предрассудкам.

Чтобы теорию Хейфлика наконец приняли, понадобилось прождать 15 лет и вытерпеть немало презрения. Сам Хей флик сказал в интервью The Lancet в 2011 году: «Торпедировать общепринятый в течение полувека взгляд очень непросто – даже в науке» .

Ошибку Карреля обнаружил в начале 60-х годов Леонард Хейфлик, профессор анатомии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Хейфлик и его коллеги попытались воспроизвести работу Карреля. Несмотря на все попытки, Хейфлику и команде так и не удалось получить бессмертную линию клеток. Вскоре они поняли, в чем же ошибся Каррель. Команда Хейфлика, в отличие от команды Карреля, была очень аккуратна и старалась не привносить в культуру новые клетки. Они обнаружили, что клеточные линии одинаково стареют после фиксированного количества делений и в конце концов теряют способность делиться.

С неким трепетом – и на фоне сильнейшего недоверия своей ученой аудитории – они опубликовали свою работу. Все, кто пытался повторить их эксперимент, тщательно исключая добавление каких-либо новых клеток, получили те же результаты. Каррель был неправ. Клетки стареют.

На основе работы Хейфлика и его команды появилось понятие «лимит Хейфлика». Если проще, то эта теория утверждает, что большинство клеток может делиться лишь фиксированное число раз (большинство человеческих клеток – от 40 до 60), и скорость деления постепенно уменьшается, пока клетки не становятся покоящимися и неспособными к дальнейшему делению. Иными словами, клетки стареют не из-за того, что проходит время: старение клеток вызывается делением. Хейфлик назвал ядро клетки ключевым компонентом клеточного старения: оно контролировало так называемые «клеточные часы».

Я очень рад сказать, что доктор Хейфлик был моим другом более 30 лет. Хейфлик не терпит глупцов, но он очень честен и один из самых смелых людей, известных мне. Кроме того, он один из наиболее выдающихся ученых в истории: ему в одиночку удалось перевернуть господствующую более 50 лет догму о старении.

Что интересно, у разных биологических видов и даже типов клеток лимит Хейфлика разный. Между продолжительностью жизни и лимитом Хейфлика существует корреляция, но она неточная – скорее просто наводящая на мысли, чем безусловная. Мыши живут три года, а их лимит Хейфлика составляет 15 делений. У галапагосских черепах, живущих 200 лет, лимит Хейфлика равен примерно 110 делениям. У человеческих фибробластов лимит Хейфлика составляет от сорока до шестидесяти делений .

Существование лимита Хейфлика сильно изменило понимание клеточного старения. Он говорит о том, что старение происходит внутри клеток, а не между ними. Не существует таинственной субстанции или действующего во всем организме процесса, служащего движущей силой старения. У этой идеи есть и эмпирические доказательства, основанные на экспериментах и наших познаниях о человеческих болезнях. Клетки, которые не делятся, не демонстрируют никаких признаков клеточного старения, а вот в клетках, которые делятся, вне зависимости от того, сколько прошло времени, «возраст» определяется количеством делений клетки, а не временем ее жизни . Как и многие другие клетки в нашем организме, сосудистые клетки в коронарных артериях и глиальные клетки мозга делятся, длина их теломер уменьшается, и начинаются возрастные изменения; именно они вызывают и мозга. Мышечные клетки сердца и нейроны в мозге не стареют, но они зависимы от других клеток, которые стареют, и, когда это происходит, мы начинаем болеть. Старение происходит в клетках, которые делятся, и вызывает болезни в других клетках, которые, возможно, вообще не делятся – или не стареют.

Старение клеток – сейчас уже общепринятая идея, но со временем мы стали соглашаться и с более общей моделью: клеточное старение вызывает возрастные заболевания и старение самого тела. Если ваши клетки молоды, то вы молоды. Если ваши клетки стары, вы стары. Старение – это продукт клеточного одряхления. Все настолько просто – и настолько же сложно. Подразумевается, что если вам каким-либо образом удастся не позволить клеткам стареть, то вы будете вечно молоды. Но многим очень трудно принять эту идею – даже моему другу Хейфлику.

Я много раз слышал речи Хейфлика о клеточном старении и его связи со старением человека. Он обычно начинает лекцию со слов, что мы не можем остановить процесс старения, не говоря уж о том, чтобы обратить его вспять. Обычно он использует аналогию со старым спутником, летящим по Солнечной системе: он накапливает повреждения от пыли и космических лучей и «стареет», и постепенно его тонкая аппаратура перестает работать.

– Люди, – говорит он, – похожи на спутники. Они тоже получают повреждения и стареют, и это невозможно изменить.

Затем он объясняет собственную работу, стараясь сделать все, чтобы аудитория поняла механизмы – и ограничения – одряхления клеток и так называемого «репликометра», который содержится в наших клетках: он измеряет количество делений и вызывает клеточное старение.

Несмотря на весь свой скептицизм, Хейфлик часто заканчивает лекции на оптимистической ноте, предполагая, что у нас все-таки есть возможность как-то справиться с проблемами, вызываемыми возрастом.

«Репликометром» Хейфлика, как мы теперь знаем, служат теломеры. А возможность смягчить проблемы старения содержится в ферменте под названием теломераза, который влияет на укорочение теломер.

И – да, современные исследования говорят, что если мы сможем изменить длину теломер, то, возможно, сможем замедлить старение или даже обратить его вспять.

От редакции:
Достаточно ли безумна эта теория, чтобы быть верной (© Нильс Бор)?
Для начала прочитайте отрывок из комментария одного из читателей «Эксперта», С.В. Дубовского:
«…Луна – самое слабое звено в теории. Хотя сама теория и все придуманные механизмы просто блеск. Наверное, для всех биологических систем надо исходить из обязательного конца, независимого от внешних обстоятельств. Скорость часов (длительность жизни) задаются свойствами самой системы, но кто определяет скорость этого счетчика (будильника), мы не знаем. Сейчас можно взять модель А. Оловникова и выбросить из нее луну, вернее, заменить луну каким-то внутренним параметром или процессом человека…»
––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
Черная сицилийская ночь. Новолуние. Над неясными очертаниями вулкана время от времени вспыхивает алым густое облачко, подсвечиваемое изнутри жерла. Ощущения фантастические – восторг и жуть от мощи дикой природы. Эти ощущения потом вспомнит Алексей Оловников , когда будет строить свою почти мистическую теорию старения, в которой завязаны, кажется, не связанные между собой элементы – молодая Луна, приливы, песок в мозге (в той его части, которая называется эпифизом), вулканические выбросы гормонов, действующие на неизвестные пока науке маленькие ДНК, выступающие в роли биологических часов, которые отсчитывают, сколько нам осталось.

Почему есть определенный срок жизни, что является его причиной? Это вопросы, которые ставят перед собой ученые уже сотни лет. Существует . Среди них – теории, связанные с , или запрограммированными изменениями экспрессии генов; , или нарушениями работы генов, приводящими к синтезу избыточных белков. Некоторые авторы полагают, что старение связано с , износом в результате накопления повреждений.

Наиболее яркими и правдоподобными, по мнению президента Геронтологического общества РАН профессора Владимира Анисимова , остаются четыре теории: выдвинутая в пятидесятых Д. Харманом , элевационная В. Дильмана, клеточного старения Л. Хейфлика и теория А. Оловникова.

Наш соотечественник Владимир Дильман , последние годы живший в США, полагал, что старение и болезни, с ним связанные, – побочный продукт реализации генетической программы развития организма. Он же сформулировал идею о биологических часах как регуляторном механизме, определяющем закономерности различных гомеостатических систем.

Свободнорадикальная теория Хармана объясняет старение тем, что при внешних вредных воздействиях на организм в цитоплазме появляются свободные радикалы, в частности активные формы кислорода, продукты распада перекиси водорода, которые могут повреждать любые молекулы, в том числе ДНК. Со временем организм все хуже обезвреживает свободные радикалы, наступает старение и смерть. Сторонник этой теории академик Владимир Скулачев , правда, считает, что свободные радикалы появляются не случайно и предполагает, что программа старения заложена в организме человека. А раз так, то . Теория Хейфлика связана с эффектом предела деления клеток. Исчерпав лимит, клетки погибают, организм стареет. Однако Хейфлик не объяснил, почему существует этот предел. Загадку разгадал Алексей Оловников. Он предположил, что лимит Хейфлика связан с концевой недорепликацией ДНК. Вспомним, как делится клетка: по ДНК бежит специальный фермент – ДНК-полимераза, образуя копию, или реплику, ДНК. Но эта полимераза не считывает кончики ДНК, потому что не захватывает самые крайние последовательности нуклеотидов. Схематично линейная ДНК состоит из структурных генов, кодирующих белки, а на концах ее находятся участки, которые содержат регуляторные гены и некие последовательности, вроде бы не несущие никакой полезной информации. Эти последовательности еще в тридцатые годы открыли ученые Б. Макклинток и Г. Меллер. Они предположили, что кончики ДНК скорее всего служат защитой генома от повреждений. Ученые назвали их теломерами. Алексей Оловников предугадал, что всякий раз при делении клетки эти теломеры укорачиваются, и придерживался мнения, что это и есть причина старения. Однако в начале нового века он выдвинул новую оригинальную теорию, которую назвал редумерной. Он предположил, что старение связано с укорочением не теломер, а редумер. Редумеры же – это новый тип ДНК, которые, как маленькие петельки, располагаются на хромосомной ДНК. По его мнению, они укорачиваются под влиянием выбросов гормонов, а пик этих выбросов наступает в новолуние.

Идея Оловникова о редумерах многим показалась просто фантастикой – ведь подобные маленькие ДНК не были известны науке. Однако совсем недавно ученые открыли в митохондриях маленькие однонитчатые ДНК. Пока неясно, каково назначение этих коротких ниточек ДНК, но уже сам факт их существования позволяет надеяться, что и двунитчатые маленькие ДНК – редумеры Оловникова – не просто плод фантазии теоретика. «Конечно, редусомная теория Алексея Оловникова, несмотря на ее умозрительный и научно-фантастический характер, если даже и не подтвердится в целом, дает необыкновенный заряд и побуждает заняться поиском удивительного и красивого мира, с которым нас познакомил автор», – комментирует теорию Владимир Анисимов. Академик Владимир Скулачев тоже отмечает, что теория кажется немного сумасшедшей, но ведь все гении немного сумасшедшие… Скулачев не отрицает, что теория Оловникова вполне может оказаться правдой. Между прочим, Скулачев также сообщил, что Алексей Оловников уже не раз выдвигался кандидатом на Нобелевскую премию. Предоставим слово самому Алексею Оловникову.

– Алексей Матвеевич, в какой момент вы заинтересовались проблемами старения?

– Изначально я занимался экспериментальными работами в области иммунохимии. А старением заинтересовался в шестидесятые, когда Леонард Хейфлик поставил свои замечательные эксперименты. Он показал, что клетки имеют ограниченный митотический потенциал – в среднем они делятся около 50 раз. До этого считалось, что клетки удваиваются бесконечно. Хейфлик показал, что в клетках сидит нечто вроде «молекулярного бухгалтера», который отсчитывает деления. И всегда помнит, сколько раз клетка поделилась. В серии его экспериментов были и такие опыты: после двадцатого, к примеру, деления клетки замораживали в жидком азоте, а потом вынимали – через пять минут или год – и они продолжали делиться еще положенное число раз, около тридцати.

– И Хейфлик связывал этот эффект со старением?

– Да. И все вслед за ним тоже. Предполагалось, что клетки перестают делиться, погибают, организм стареет, начинаются возрастные болезни и так далее. В общем, когда я впервые услышал об опытах Хейфлика, я, естественно, очень заинтересовался. Повторно услышал о них в МГУ. Лекцию о работах Хейфлика прочитал первооткрыватель мезинхимальных стволовых клеток Александр Яковлевич Фриденштейн. Лекции он читал блестяще. Я слушал и обалдевал от этой загадки Хейфлика: ведь он не сказал, откуда у клетки есть этот лимит. Я вышел из университета в состоянии полутранса. Хорошо помню: осень, земля усыпана золотыми листьями. Я шел и неотрывно думал, ну что там работает? Ответ не приходил. Так я добрел до метро. А когда спустился вниз, услышал шум приближающегося поезда. И тут осенило. Я понял. Образ сложился. Что такое удвоение клеток? Это по сути удвоение ДНК. ДНК – это рельсы. По ДНК при клеточном удвоении продвигается специальный фермент ДНК-полимераза, который делает копии (реплики) ДНК. Полимераза движется, как ведущий вагон поезда. Но у ДНК, как и у рельсов, есть конец. Как и ведущий вагон, фермент ДНК-полимераза упирается в тупик. Представим себе, что в середине ведущего вагона есть каталитический центр, как в ДНК-полимеразе. Именно он касается рельсов и делает копию. Этот каталитический центр не доходит до конца рельсов. Это означает, что концевая часть нашей ДНК (если говорить о хромосомах, то кусочек теломеры) не будет скопирована. Вот так я нашел решение задачи Хейфлика.

– А когда вы выдвинули эту идею?

– В 1971 году я опубликовал статью в докладах Академии наук и в американском Journal Theoretical Biology. Тогда я считал, что теломеры представляют собой просто буферные участки ДНК, которые приносятся в жертву, становясь все короче и короче с каждым делением. Я бегал к молекулярным биологам с просьбами заняться экспериментами и проверить это. А мне мило так говорили: ну ты же вроде не дурак, что ж ты чушь несешь – ведь всем известно, что геном стабилен, не может он укорачиваться. Кстати, и Хейфлик из-за этой догмы не связывал лимит деления с ДНК. А я настаивал – ну скажите, где у меня логические проколы, ну попробуйте, все равно это сделают на Западе, давайте же мы вперед попытаемся.

– В общем, сделали на Западе?

– Да, все мои предсказания экспериментально подтвердились. Первое – что концы ДНК – буферная зона, и после каждого деления они укорачиваются. Второе предсказание – природа должна была изобрести компенсаторный механизм в виде особой ДНК-полимеразы, чтобы сохранять концы хромосом в половых клетках, иначе – конец живому. Этот механизм должен так же работать в бессмертных раковых клетках. Позже выяснилось, что этот компенсаторный механизм есть и в стволовых клетках. Эта компенсаторная ДНК-полимераза получила в литературе наименование теломеразы. Еще одно предсказание – в бактериях кольцевая ДНК придумана природой для того, чтобы не было концевой недорепликации. И наконец, я предсказал, что должна быть корреляция между размерами хромосомных концов или теломер и числом проделанных клетками делений. И считал, что это и есть причина старения.

– То есть клетки погибают, функции организма слабеют, он дряхлеет и умирает?

– Да, но именно последнее предсказание – о роли укорочения теломер в старении – я сам позже отверг.

– Оно не подтвердилось в экспериментах?

– Все предсказания подтвердились в экспериментах. В том числе и корреляция между степенью укорочения теломер и числом клеточных удвоений. Но некоторые исследования показали, что клетки даже старого человека сохраняют способность к удвоению. Брали клетки двадцатилетнего и девяностолетнего, и оказывалось, что разброс в их способности к делению не так уж и велик. Клетки просто не успевают исчерпать свой лимит удвоений до того, как организм постареет и даже отойдет в мир иной. Оказалось, кроме того, что лабораторные мыши с довольно длинными теломерами и дикие с короткими теломерами живут одинаковый срок. И я понял, что не укорочение теломер является движущей силой старения. Когда я высказал эту мысль, друзья на меня руками замахали: ты же сам придумал теломерную теорию, а теперь рубишь под собой сук!

– Вы разочаровались в теломерной теории?

– Я стал искать в клетке нечто, что не является теломерой, но так же, как и она, укорачиваясь, умеет считать. Тогда я предположил, что «бухгалтером» мог бы быть еще один тип молекулы ДНК.

– Это как же? Мы же знаем только об одной большой молекуле ДНК, которая находится в хромосоме?

– Ну да. А рядом с ней, я предположил, есть такие маленькие ДНК.

– Рисуйте…

– (Рисует и комментирует.) Вот длинная обычная хромосомная ДНК. На концах у нее теломерная ДНК, рядом так называемые субтеломерные участки, и в них – некоторые регуляторные гены. Так вот, над некоторыми регуляторными генами возникают, я полагаю, короткие молекулы ДНК, где содержатся копии регуляторных генов.

– Эта ваша «дээнкушка» плавает где-то рядом с большой ДНК?

– Нет, не плавает, а заякорена своими концами на теле хромосомы. Эти маленькие ДНК я назвал редумерами. У редумеры, как и у большой ДНК, есть небольшие кончики, вроде теломер, я их назвал акромерами. И этими акромерами она крепится в тех местах, которые ограничивают область хромосомного гена-оригинала. И эта маленькая копия с акромерами выглядит как скобочка или петля на большой ДНК. При делении редумера тоже реплицируется, и копии переходят в дочерние клетки, удерживаясь на хромосомах. И при репликации у нее тоже укорачиваются кончики, как теломеры у хромосомной ДНК. Термин редумера – от редуцировать, то есть уменьшать. Укорочение редумеры в делящейся клетке как раз и вызывает клеточное старение. Но поспешу заметить, что старение делящихся клеток – это еще не старение организма, которое связано с особой разновидностью редумер – хрономерами.

– А кто-нибудь видел эти ваши редумеры?

– Нет.

– Так почему же вы так уверены, что они там есть, почему не сказать, что вместо редумер там есть штепсель с розеткой или попугай с батарейкой. Вы все придумали!

– Конечно придумал. Один из известных ученых говорил, что наука – это коктейль фантазии и логики. Но кажется, вся эта фантазия вполне укладывается в логику. В логику клетки. Ведь механизм концевой недорепликации теломер я тоже нафантазировал.

– А что, редумеры нельзя увидеть?

– Знаете, как выглядит ДНК? На срезах – как запутанный клубок с многочисленными петлями. Я думаю, эти редумеры не раз видели, только не идентифицировали их. Когда-нибудь, уверен, их будут разглядывать на студенческом практикуме. В принципе их можно идентифицировать, если прицельно искать, а потом отделить от большой ДНК.

– В одной вашей научной статье я читала, что вы делите редумеры на принтомеры и хрономеры

– Да, редумеры – это общее, так сказать, родовое название. Они подразделяются на принтомеры, которые работают в делящихся клетках, и на хрономеры. Участниками биологических часов мозга, особо важных для понимания старения организма, являются именно хрономеры, которые находятся в гипоталамусе.

– Ну, приехали! Вы мне рассказывали, что редумеры уменьшаются при делении клеток и это ведет к старению, но ведь нейроны мозга не делятся. Как же тогда в них укорачиваются хрономеры?

– А вот это самое интересное. Укорочение хрономер идет не по механизму концевой недорепликации ДНК, как у теломер и принтомер. Укорочение хрономер связано с эффектом скраптинга (от слов transcription и rupture – разрыв). Разрыв маленькой хрономерной ДНК вызывается при особой форме транскрипции (то есть при построении РНК на ДНК), осуществляемой транскрипционной машиной – РНК-полимеразой. Предполагается, что при особо интенсивной транскрипции хрономер происходит разрыв фиксированного на теле хромосомы конца этой хрономеры. Такое случается изредка – на фоне резко повышающегося выброса гормонов в центральной нервной системе.

– При каких обстоятельствах?

– При участии Луны.

– Н-да…

– Вы думаете, не пора ли вызывать психовозку? Сейчас объясню. Тут мы немножко оставим в покое нашу рвущуюся хрономеру. Известный советский ученый Владимир Михайлович Дильман уже давно предполагал, что в гипоталамусе человека тикают биологические часы. Но он не объяснил, что является пружиной их механизма. Он был эндокринологом и связывал тиканье часов с уровнем гормонов. Гормоны выполняют множество функций в организме. Основными гормональными центрами мозга являются гипоталамус, гипофиз и эпифиз. В эндокринной системе работает своя система сдержек и противовесов – вырабатываются гормоны, синергисты и антагонисты, все для того, чтобы надежно работала система. Но я полагаю, что природа использовала эту управленческую эндокринную систему, еще и чтобы время считать. Мы ведь знаем, что примерно в пятнадцать лет происходит половое созревание, примерно в тридцать – полностью интеллектуально созревает мозг, примерно в пятьдесят – менопауза у женщин, и в некий срок – андропауза у мужчин. Гормоны подчиняются различным ритмам. Человек вообще насквозь пронизан ритмами. Природа, с моей точки зрения, должна была выбрать такой относительно редкий ритм, который бы влиял на укорочение хрономер и при этом действовал, максимально экономно расходуя длину этих хрономер.

– То есть биологическими часами управляют гормональные ритмы?

– Да. Этот темпоральный ритм я называю Т-ритмом. Некий гормон (или гормоны) на пике выброса должен действовать на укорочение хрономер. Как я уже сказал, за счет транскрипции. Поступление к клеткам гипоталамуса (именно там лежат хрономеры) стимулирующих гормонов заставляет РНК-полимеразы бежать по хрономере (и, конечно, вообще по любой транскрибируемой ДНК) быстрее, создавая много копий РНК. Но полимеразы бегут так интенсивно, что на пике гормонального Т-ритма чисто механически обрывают концы акромер в местах их заякоривания. Короткий оторванный кусочек акромеры разрушается ферментами, а вспомогательные белки, постоянно сидящие на ДНК хрономеры, закрепляют укоротившуюся теперь акромеру повторно на ее прежнем месте. Но теперь хрономера стала короче. И это равносильно одному «тику» хрономерных часов мозга. В следующий пик выброса гормонов она станет еще короче. Но что еще происходит? Поскольку места крепления ее концов на хромосомной ДНК всегда находятся на одном и том же стандартном расстоянии друг от друга, то хрономера, как некая петля или пружина, с каждым разом все сильнее натягивается между этими точками. В хрономере нарастает так называемое торсионное (крутильное) напряжение. А это напряжение неизбежно должно сказываться на работе РНК-полимеразы. В опытах с индивидуальной молекулой ДНК американские ученые намеренно сильно перекручивали, натягивали или, наоборот, распускали ДНК и наблюдали, как меняется темп движения полимераз по ДНК. Оказалось, что слишком большое торсионное напряжение в ДНК может даже остановить работу полимераз. Так и в чрезмерно натянутой хрономере должна падать продуктивность РНК-полимеразы.

– И почему это может влиять на старение всего организма?

– В петле-хрономере сидят гены, которые регулируют работу структурных генов в обычной хромосомной ДНК через регуляторные РНК. Так вот, РНК-полимераза из-за напряжения в натянувшейся хрономерной петле вынуждена двигаться все медленнее и, значит, производить все меньше регуляторных РНК. А без них активность структурных генов хромосом не может проявляться в полную силу. Поэтому падает синтез продуктов этих генов. Этих продуктов становится все меньше (или, напротив, больше, если укорочение хрономеры вызывает уменьшение синтеза белков-ингибиторов). То есть у старика какая-то продукция клеток может уменьшаться, а какая-то увеличиваться, и все это ведет к гормональному дисбалансу, к изменению активности самых разных клеток. И весь организм из-за этого стареет.

В общем, я постулировал, что сигналом старения является недостаточность продуктивности хрономерных регуляторных генов. И количество прожитых лет гипоталамус человека запоминает укороченными акромерами, а не теломерами большой ДНК, как думал раньше. Да, теломеры тоже укорачиваются, но они являются как бы невинными свидетелями процесса старения. Теломеры не могут о своем укорочении сказать клетке. А хрономеры могут. Потому что от них в конечном итоге зависит активность структурных генов.

– Ну и как, к примеру, этот процесс сообщает, что пришло время полового созревания?

– Если, к примеру, в гипоталамусе, укорачивается хрономера, которая регулирует продукцию генов большой ДНК, ответственных за сдерживание процесса полового созревания, то постепенно ее укорочение отпустит эти вожжи. Вы созреете.

– А с Луной какая связь?

– Я думаю, что Т-ритм – это лунный 28−дневный ритм. Солнце – наш ритмоводитель в суточных ритмах, а Луна тоже наш ритмоводитель, только в ритмах, контролирующих продолжительность жизни.

– Но тогда у нас должна быть какая-то антенна, что ли?

– Грависенсор. Вы слышали, что в нашем ухе есть сенсор, который позволяет нам знать, куда мы склоняем голову? Там на тоненьких волосках висят как бы маленькие шарики. Так вот они, когда мы наклоняемся, касаются клеток уха, и так мы чувствуем, в какую сторону наклонились.

– А ваш грависенсор сидит не в ухе?

– Нет, в эпифизе. Я назвал его луносенсором. И важнейшим компонентом этого луносенсора является песок.

– Песок в мозгах? Что ж, в этом что-то есть.

– Не удивляйтесь, есть научное название – песок мозга (brain sand). Это такие кальциевые камушки, которые находятся в межклеточном пространстве в эпифизе, или иначе в шишковидной железе нашего мозга. Они плотнее и крупнее клеток и под влиянием Луны, особенно сильно в период новолуний, давят на клетки эпифиза, и те начинают в ответ выбрасывать из этой эндокринной железы нейропептидные гормоны, находящиеся в специальных клеточных пузырьках-вакуолях. Так формируется пик выброса гормонов. Эпифизарные гормоны атакуют гипоталамус, стимулируют его, через него – гипофиз, и суммарно возникает гормональный коктейль, который заставляет клетки, содержащие хрономеры, особо напряженно работать и в ходе этой работы укорачивать их.

– И все это происходит в определенный момент?

– Да, При участии Луны. Луна гравитационно слабо влияет на все, что есть на Земле, поскольку ее гравитационная сила много меньше земной. Но в новолуние, когда Земля, Луна и Солнце выстраиваются в одну линию, гравитационная сила Луны суммируется с солнечной. И тогда, например, происходят наиболее мощные океанские приливы. И происходит смещение песчинок в эпифизе. Именно поэтому эпифизарный грависенсор я назвал луносенсором.

– А нельзя ли сделать так, чтобы эти ваши Т-ритмы, которые ведут к укорочению хрономер, тикали бы пореже?

– Действительно, хотелось бы, чтобы пореже. И думаю, в будущем такое станет возможным. Возникнет новая отрасль фармакологии – поиск лекарств, управляющих новой, постулированной мной физиологической системой организма – луносенсорной.

– Да, братья Гримм просто отдыхают. Как это вы так хитро связали Луну с песком, гормонами и хрономерами?

– На одной из конференций в Стромболи сицилийцы нас возили вокруг вулкана. Ночь, Луна, море, вулкан… Что-то в подсознании осело. А на конференции было много материалов об эпифизе. Вернувшись в Москву, я начал их читать. И надо же, что я вижу – срезы эпифиза, похожие на поле, усеянное валунами, а между ними клетки. Валуны – это песчинки. Тот самый песок мозга. И тогда произошел, как любят выражаться психологи, инсайт: Стромболи, Луна, песок в эпифизе. Все выстроилось и связалось. И я судорожно начал строчить новую теорию. Довольный, что все так логично. Но когда написал, прочитал еще одну небольшую заметку о том, что песок-то он есть, конечно, в эпифизе взрослого человека, но у эмбриона-то его нет.

– Представляю, ваша конструкция стала рушиться как замок из песка.

– Я пребывал в жутком расстройстве. Целых полчаса. Боже мой, но ведь эмбриону очень даже нужны часы, чтобы строить организм во времени. И я стал рыть всю информацию об этом песке. И тут природа протягивает руку. Действительно, у человеческого эмбриона нет песка в эпифизе, но, оказалось, его полно в эмбриональном гипофизе. И он там механически воздействует на эндокринные клетки. А потом, примерно к рождению ребенка, этот песок рассасывается в гипофизе и впервые появляется в эпифизе. Вот так.

– Нет, шлем не предлагаю. Но как только найдут редумеры, а я в этом уверен, можно будет использовать их продукты. А можно идти и другим путем. Мы с одним российским экспериментатором задумали проект, смысл которого в поиске прерывания лекарствами сигналов, ведущих мозг к старению.

В 1961 г. доктор Леопард Хейфлик, в ту пору работавший в Станфордском университете, в ходе экспериментов по изучению рака (специализировался на изучении и ) обнаружил, что клетки человека, растущие в культуре (химической питательной среде, обеспечивающей их энергией и веществами, необходимыми для жизни), делятся только ограниченное число раз за тот период, пока их потомство стареет и умирает. Число делений, которое могли претерпеть выделенные из человеческого эмбриона клетки, оказалось равным примерно 50. Клетки, полученные от более старых людей, претерпевали еще меньше делений, а затем гибли. Например, клетки, взятые у взрослого человека, способны делиться примерно раз двадцать.

Хейфлик и другие исследователи культивировали также клетки животных и доказали, что число делений зависит от того, сколько в норме живет это животное. Так, для клеток норки, продолжительность жизни которой составляет около 10 лет, число делении меньше, чем для клеток человека, а для клеток мыши, живущей примерно три года, делений еще меньше, чем для клеток норки. Хейфлик пришел к выводу, что смерть всех клеток, принадлежащих животным или человеку, отражает процесс старения на уровне отдельной клетки, а стареют клетки оттого, что существует генетический предел продолжительности их жизни.

По мнению Хейфлика, этот генетический предел программируется информацией, заключенной в длинных, сложных цепях атомов ДНК в ядре каждой клетки. Следовательно, старение оказывается структурно обоснованной, «встроенной» особенностью клеточной структуры; все нормальные клетки заранее обречены на необратимое увядание.

Ученые в массе своей приняли в штыки эти выводы, и большинство из них осталось неколебимо верным общепринятому мнению, согласно которому клетки в культуре практически бессмертны. Еще в 1974 г. Хейфлик утверждал, что «даже сейчас, тринадцать лет спустя после того, как первоначальное открытие получило подтверждение буквально в сотнях лабораторий всего мира, многие упорно отказываются ему верить».

Теория предопределенного генетического предела старения Хейфлика находит подтверждение при изучении идентичных близнецов, в частности в опытах доктора Лиссси Джарвика из Колумбийского университета. В отличие от всех других людей идентичные (однояйцевые) близнецы имеют во всех клетках одну и ту же ДНК. Это объясняется тем, что в таких случаях (но не в случае обыкновенных двойняшек) оплодотворенное яйцо при первом делении в матке матери дает не две клетки, которые станут частью одного эмбриона, а образует два одноклеточных эмбриона, идентичных во всех отношениях, в том числе и по структуре ДНК. Такие близнецы не только абсолютно идентичны по внешним признакам, определяемым структурой ДНК, - цвету волос и глаз, росту, чертам лица и т. д., - но и по химическим процессам (также управляемым ДНК), протекающим с каждой отдельной клетке. И если ДНК клеток идентичных близнецов несет информацию, которая определяет продолжительность жизни человека, то у близнецов эта продолжительность должна быть одинаковой. Работы Джарвика подтвердили, что продолжительность жизни близнецов в общем одинакова.

Исходя из 50 делений эмбриональных человеческих клеток в изолированных культурах, Хейфлик рассчитал, что продолжительность жизни человека должна составлять 110 -120 лет - именно этот срок понадобится, чтобы такое количество делений произошло в организме человека. Однако лишь 0,1 % человечества когда-либо доживала до 110 -летнего возраста. Это обстоятельство несколько обескуражило Хейфлика: ведь если клетки человеческого организма способны жить в культуре срок, эквивалентный 110-120 годам, то теоретически и сами организмы, из которых взяты клетки, могут жить до такого же возраста.

После более внимательного изучения культур клеток Хейфлик заметил, что задолго до того, как клетки перестают делиться, специфически изменяются их структура и функции: снижается способность вырабатывать энергию, недостаточно быстро синтезируются ферменты и в каждой клетке накапливается все больше отходов. Значит, сделал вывод Хейфлик, возрастные изменения в клетках «играют главную роль в проявлении старения тела и приводят к смерти индивидуума намного раньше, чем его клетки прекращают деление». Когда в комплексном наборе взаимозависимых клеток, который представляет собой человеческий организм, накапливается достаточное количество возрастных изменений в жизненно важных органах - например, в клетках сердца или мозга,- тело умирает, хотя в нем могут оставаться еще немало жизнеспособных клеток. А это значит, что если бы нам удалось замедлить структурные и функциональные изменения, возникающие в наших клетках, то нам удалось бы дожить до «генетического предела старения» Хейфлика.

Делались попытки объяснить, каким образом этот генетический предел проявляется в клетках нашего тела. Все они исходят из того, что старение есть не что иное, как потеря контроля над различными процессами в организме; многие ученые признают, что эти потери происходят на клеточном уровне, в ДНК самих клеток. Перечислим пять основных современных теорий старения :

Хотя большинство геронтологов сходятся на том, что старение обусловлено одновременно несколькими причинами, поборники каждой из перечисленных выше теорий располагают доказательствами своих идей и, что гораздо важнее, получили экспериментальные подтверждения, которые, по словам Алекса Комфорта, «сейчас кажутся весьма многообещающими с точки зрения понимания и направленного изменения процессов старения».

Полный обзор методов борьбы со старением

Доктор биологических наук, профессор физиологии Евгений Войтинский, и его супруга журналист Юлия Войтинская, представили сегодня в "Новой Газете"свой собственный - актуальный и полный обзор теорий и методов борьбы со старением.

В римской мифологии была не одна, а целых три богини судьбы. Их называли парками. Нона тянет пряжу, прядет нить человеческой жизни, Децима наматывает кудель на веретено, распределяя судьбу, Морта перерезает нить, заканчивая жизнь человека.

Если прошлый век считался столетием ядерной физики и теории относительности, то наступивший прогнозируется как век биохимии и молекулярной биологии.

Если в прошлом веке была разрешена загадка взаимосвязи пространства и времени, то в этом предрекают разгадку старения и продления жизни.

Проблема просматривается в двух направлениях: количество проживаемых лет и качество жизни в пределах этого отрезка времени.

Что известно сегодня о закате человеческой жизни?

Чтобы не загружать читателя специальными терминами, объясним просто любому прошедшему курс средней школы.

Молекула ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) - биологическая макромолекула, носитель генетической информации.

Гены - это участки молекул ДНК, которые содержат наследственную информацию. В состав нуклеотидов ДНК входят азотистое основание, углевод и остаток молекулы фосфорной кислоты.

Хромосомы - это белковые комплексы ДНК.

Гормоны - биологически активные вещества, вырабатываемые в организме в основном железами внутренней секреции.

Митохондрии - силовые станции клеток, отвечающие за обмен энергией.

Теории старения

Мысль о том, что старение может быть заложено с момента рождения, была высказана немецким ученым-дарвинистом Августом Вейсманом (Friedrich Leopold August Weismann, 1834-1914). В своей знаменитой лекции, прочитанной в 1891 году, Вейcман выдвинул предположение, что смерть от старости возникла в ходе эволюции: «Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто приобретенное вторично в процессе адаптации…».

Илья Ильич Мечников(1845-1916), академик А.А. Богомолец(1881-1946) и почетный академик Николай Федорович Гамалея (1859-1949) - все они занимались проблемой старения и продления жизненных пределов.

Своим личным примером Н.Ф. Гамалея доказал справедливость изложенного в научных трудах - он умер на 91-м году жизни, до последних дней сохраняя свежесть мысли и трудоспособность.

Вскоре после окончания войны в Институте микробиологии в Москве молодая аспирантка защищала диссертацию. В ходе изложения материала она то и дело ссылалась на труды академика Гамалеи. Выглядело это примерно так: «Как показала в своих работах покойная Гамалея... Покойная Гамалея указывала... и т.д.».

После выступления аспирантки на кафедру взобрался старичок небольшого роста. «Во-первых, Гамалея - это я. Как видите, я - вполне живой. И еще такое замечание - возможно, я уже и не мужчина, но, несомненно, еще и не женщина».

Хохот заглушил последние слова академика.

Почетный академик вскоре умер, а случай этот пережил десятилетия. Институт микробиологии в Москве до сих пор носит имя Гамалеи.

Существует более двадцати теорий старения. Пять теорий являются основными и рассматривают проблему на разных уровнях:

- теория И.И. Мечникова о кишечных ядах;

Свободнорадикальная теория Д. Хармана;

Теория клеточного старения Л. Хейфлика;

Теломерная теория А.М. Оловникова;

Эндокринологическая теория В.М. Дильмана.

Нобелевский лауреат Илья Ильич Мечников считал, что преждевременная старость наступает в результате самоотравления организма микробными и иными ядами. Он предложил ряд профилактических и гигиенических средств борьбы: регулярно очищать толстый кишечник (клизмой) и ежедневно употреблять в пищу кисломолочные продукты .

Свободнорадикальная теория (Free Radical Theory of Aging, FRTA), предложенная американским ученым Денхемом Харманом(1916 г.р.), в момент своего возникновения казалась невероятной и непонятной. Впрочем, как и многие пионерские идеи. Теория Хармана была опубликована в 1955 году. Согласно этой теории, в процессе жизнедеятельности в нашем организме образуются агрессивные формы кислорода - свободные радикалы, или оксиданты . Как известно из химии, свободные радикалы - молекулы с неспаренным электроном. Они легко вступают в реакции, разрушая молекулы, клетки. Вызывают клеточные мутации.

Молекулы, на которые напали радикалы - «молекулярные террористы», - в свою очередь стремятся отнять электрон у других молекул. Развивается разрушительная цепная реакция, губительно действующая на живую клетку.

Эти реакции лежат в основе многих болезней: рака, сердечных заболеваний, паралича, ревматоидного артрита, катаракты, болезни Альцгеймера и др.

Российский академик В.П. Скулачев(1935 г.р.) в результате своих исследований выяснил, что «токсичные формы кислорода способны проникать через клеточную мембрану и портить гены, которые эволюционировали миллиарды лет».

Вещества, которые борются с вредным воздействием свободных радикалов, носят название антиоксидантов .

Сам Денхем Харман, отметивший в прошлом году свое 90-летие, до сих пор работает в Университете штата Небраска. Его обошли стороной все болезни, которые связывают теперь с образованием свободных радикалов.

Американский ученый Леонард Хейфлик(1928 г.р.) впервые доказал в 1961 году, что естественная продолжительность жизни обусловлена числом делений, которое могут совершить клетки данного организма.

В соответствии с этой клеточной версией в течение жизни человек неизбежно исчерпывает заложенный в клетках потенциал делений и «момент, когда наступает эта потеря, может определять предел продолжительности жизни…». (Haiflick, 1980)

Исчерпав лимит, клетки погибают.

Профессор анатомии Леонард Хейфлик до сих пор успешно работает в Медицинской школе Университета Калифорнии в Сан-Франциско.

Хейфлик открыл предел деления , но не объяснил, почему он существует.

Через 10 лет после публикации Л. Хейфлика это сделал российский ученый, биолог-теоретик Алексей Матвеевич Оловников. Он предложил в качестве основной причины старения теломерную.

Идея Оловникова заключалась в следующем.

Цепочки ДНК обычно заканчиваются особыми клетками - теломерами . Теломеры состоят из одинаковых нуклеотидов. Длина теломеров характеризует количество делений, которые еще может осуществить клетка. Подобно пластмассовым наконечникам на шнурках, теломеры предназначены для предохранения генов, несущих информацию обо всех признаках организма, от различных вредных воздействий. Белкам, участвующим в процессе удвоения ДНК, обычно не удается копировать теломеры в полном объеме. И, таким образом, с каждым последовательным делением клетки теломеры становятся короче, сокращая резерв способности клетки к делению - лимит, открытый Л. Хейфликом.

В то время Оловников просил молекулярных биологов заняться экспериментами и проверить красивую теорию. Но наши ученые были в плену у догмы. Как и предвидел Оловников, то, что не захотели сделать отечественные экспериментаторы, сделали биологи на Западе.

К слову…

«Продажная девка капитализма», как называли в Советском Союзе генетику , долгое время оставалась в плачевном состоянии. Засилье лысенковщины отбросило все биологические науки во времена Средневековья.

Возрождение генетики началось только в 1964 г.

Сегодня для развития генетики нужны, помимо всего прочего, многомиллионные инвестиции.

Все предположения Оловникова экспериментально подтвердились.

Теломерная теория стала новым словом в молекулярной биологии. С тех пор теломеры интенсивно исследуются во всем мире.

А сам Оловников в начале XXI века выдвинул новую теорию, которую назвал редумерной. Клетка стареет, потому что одновременно с укорочением теломер, укорачиваются редумеры . Редумеры - новый тип ДНК, которые по типу маленьких петелек располагаются на хромосомной ДНК. По мнению Оловникова, они укорачиваются под влиянием выбросов гормонов , а пик этих выбросов наступает в новолуние .

Новая идея А. Оловникова показалась абсолютной фантастикой.

По аналогичному поводу гениальный физик Нильс Бор, при обсуждении единой теории элементарных частиц, сказал: «Нет никакого сомнения, что перед нами безумная теория. Вопрос состоит в том, достаточно ли она безумна, чтобы быть правильной».

«Безумная теория» может оказаться работоспособной. Ведь прежние предположения А. Оловникова экспериментально подтвердились. В науке не раз случалось: то, что сегодня выглядит фантастикой, через несколько лет изучается на рядовом студенческом практикуме.

Самого же Алексея Оловникова не раз выдвигали на Нобелевскую премию. И вполне возможно, что когда будут открыты ДНК нового типа, человечество получит еще одно оружие в борьбе со старостью, а автор теории - высокую награду.

И, наконец, рассмотрим теорию старения, предложенную известным ленинградским профессором Владимиром Михайловичем Дильманом (1925-1994).

Дильман, последние годы живший в США, полагал, что старение и болезни, с ним связанные, - побочный продукт реализации генетической программы развития организма. Он же сформулировал идею о биологических часах как механизме регулирования, определяющем работу различных систем организма (Дильман В.М. «Большие биологические часы». - М.: Знание, 1982).

Древние считали, что счетчик жизни, часы жизни находятся в сердце. Позднее полагали, что в вилочковой железе, что в области шеи. Считали также, что в эпифизе, шишковидной железе.

Обычно мы не задумываемся о том, как бьется сердце, как поддерживается артериальное давление, как работает щитовидная железа.

Первым человеком в мире, который правильно указал то место, где у человека тикают биологические часы, был В.М. Дильман. Согласно Дильману, эта гипотоламо-гипофизарная система (головной мозг), управляющая всей биохимией организма, в том числе гормональными ритмами.

А что будет, если попытаться все эти теории объединить?

А. Оловников говорит: «Старение - это старение некоторых гормональных центров мозга. И если мы туда будем вводить наши гипотетические пока лекарства, не шприцем, конечно, а с током крови, если они в лекарственной форме проникнут в нужные клетки, то мы сможем омолаживать весь организм».

За долголетие отвечают гены

Современная наука о старении - геронтология изучает феномен старения человека. Но прежде всего, что же такое само старение - физиология (норма) или патология?

«Чтобы дожить до глубокой старости в добром здравии и сохранить ясность ума, нужно как минимум сочетание двух факторов: иметь хорошие гены и вести здоровый образ жизни. И тогда наступит нормальная, т.е. физиологическая старость». (Гамалея Н.Ф. «Физиологическая и патологическая старость», 1943.)

В течение многих лет биологи полагали, что процесс старения является настолько сложным, затрагивает такое число генов, что практически невозможно исследовать его и эффективно бороться.

Первый прорыв в этом направлении был сделан генетиком Томасом Джонсоном (Thomas Johnson) в 1988 году, который исследовал круглых червей, нематод.

Затем английский ученый Гордон Литгоу на мухах дрозофилах открыл несколько генов долголетия .

Пояснение

«Мыши, крысы - излюбленные модели современной генетики. Генетически они идентичны человеку. Как ни странно, впрочем, и более мелкие объекты исследований: круглые черви нематоды, плодовые мушки дрозофилы. У них также работают эндокринная и иммунная системы». (Профессор В.Н. Анисимов)

Начиная с 1997 года последовала настоящая волна исследований. Открыты несколько групп генов: ген Клото, гены семейства Сиртуин и ряд других.

Как они обеспечивают продление жизни? Часть - за счет увеличения числа своих копий; другая часть - за счет увеличения выделяемых ими активных веществ.

Однако существуют гены, оказывающие прямо противоположное действие на организм. Чтобы увеличить продолжительность жизни, такие гены надо подавить.

За любую болезнь ответственна группа генов.

С одной стороны, существуют долгожители , с другой - явление преждевременного старения. Исследование функции на экстремуме используется в математике (суть метода - в исследовании крайностей). Равно как и в других науках. Применяя его в генетике, ученые Стэнфордского университета США изучали больных с признаками преждевременного старения - синдромом Вернера . К счастью, этот недуг довольно редкий. Он поражает четырех человек из ста тысяч. Страдающие синдромом Вернера уже в 35-40 лет выглядят как восьмидесятилетние старики. Их организм изнашивается в среднем в пять раз быстрее, чем у других. Найдя ген, поломка которого вызывает синдром Вернера, генетики могли бы научиться диагностировать эту болезнь на ранних стадиях.

В 1997 году ученые из Далласа под руководством Макото Куроо сообщили, что они нашли у мышей ген, при повреждении которого у животных появлялись такие же признаки старения, как у людей с синдромом Вернера. Артерии теряли эластичность, кости утончались, на коже появлялись морщины, легкие становились слабыми. Мыши преждевременно умирали.

Но когда Куроо и его коллеги в противоположность прежним экспериментам не подавили, а активировали этот ген в организме мышей, то они обнаружили, что грызуны в среднем жили на 20-30% дольше.

Ученые назвали этот ген «Клото», в честь греческой богини, которая прядет нить человеческой жизни.

Прошло 8 лет с момента сенсационного открытия гена Клото. Продолжая работать в этом направлении, биологи из Техаса вынуждены были сообщить, что они обнаружили побочные эффекты активации гена Клото. В частности, предрасположенность к диабету и уменьшение репродуктивной функции . То есть в применении к людям это перспектива долгой, но одинокой жизни с диабетом.

…Каких только генов якобы не удалось добыть современной генетике. Каждый день в газетах появляются сенсационные заголовки. Найдены «ген лидерства», «ген самоубийства», «ген гомосексуализма», и вот теперь «гены долголетия» (гены старения). Попадаются причудливые названия - INDY «Я все же не мертв» (I"m not dead yet).

Из «биологического юмора»: «Ученые Гарварда выяснили, что мыши размножаются гораздо быстрее, если им не мешают ученые из Гарвардского университета».

Существуют ли сегодня практические успехи борьбы со старением?

Геропротекторы

...антиоксиданты

Из пяти основных теорий старения практически применяются только две: Д. Хармана и В. Дильмана. Все чаще предлагают использовать антиоксиданты в качестве геропротекторов - веществ, замедляющих старение.

Антиоксиданты содержатся в витаминах, а также в металлах - в и цинке. К работающим геропротекторам следует отнести витамины С, Е и А, которые являются активными антиоксидантами.

В частности, для улучшения иммунитета применяют витамины А и Е, которые защищают клетки шишковидной железы (одного из важнейших органов иммунной системы). Важную роль играет селезенка. Селезенку защищают витамины А, С и Е. Витамин А (бета-каротин) содержится в моркови и томатах. Витамин Е - в растительном масле. Витамин С - во фруктах и овощах. Цинк, необходимый для иммунной системы, содержится в неочищенном зерне и пивных дрожжах, а селен - в красном мясе и чесноке.

Согласно исследованиям, проведенным учеными компании Pracon Inc., если бы американцы ежедневно принимали оптимальное количество трех антиоксидантов - витаминов А, С и Е, то могли бы сохранить 8,7 млрд долларов ежегодно только за счет уменьшения затрат на госпитализацию при сердечных болезнях и раке.

Были обнаружены антиоксиданты растительного происхождения: сибирский женьшень - против стресса; гинкго билоба - стимулятор умственной деятельности; чертополох морской - для защиты печени; куркума длинная - обладающая противовоспалительным действием; черника - антиревматоидное действие и улучшение зрения.

Считаются полезными для общего оздоровления организма активированный уголь и другие сорбенты (энтеросгель, каопектат, смекта). Доказано, что эти препараты действуют как кишечные фильтры и ограничивают поступление в организм токсических веществ.

...мелатонин

Гормон, открытый в 50-х годах прошлого века американским ученым, дерматологом Аароном Лернером (Aaron Lerner) из Йельского университета. Гормон выделяют из растительного сырья, такого как кожура винограда, вишня и т.п.

Все чаще его предлагают применять в качестве геропротектора. Более того, недавно было исследован факт, что мелатонин препятствует образованию в организме метаболитов-канцерогенов и защищает хромосомы крови от повреждающего действия ионизирующей радиации.

Известно, что мелатонин вырабатывается в организме в эпифизе в ночное время, что он ответственен за биоритмы человека, что это сильнейший антиоксидант.

Отдаленные последствия постоянного приема мелатонина, как всякого нового средства, пока не известны.

...пептидные биорегуляторы

Другими препаратами, имеющими практическое значение, являются пептидные биорегуляторы - цитомедины, впервые полученные в Советском Союзе (Институт биорегуляции и геронтологии в Ленинграде в конце 70-х годов ХХ века, директор профессор В.Х. Хавинсон).

Суть действия цитомединов такова: по мере старения в организме снижается синтез пептидов, обеспечивающих деятельность различных органов. Если восстанавливать их недостаток, то функции восстанавливаются. Нужные вещества выделяют из желез крупного рогатого скота. На сегодняшний день создано семь лекарственных препаратов, шесть из которых входят в Государственную фармакопею (тималин и др., перечисленные ниже; седьмой - в разработке).

Тималин- экстракт из тимуса (железа, отвечающая за иммунитет) предназначен для повышения иммунитета.
Эпиталамин - вытяжка из эпифиза - для восстановления центральной нервной системы. Для нормализации предстательной железы - простатилен. Для лечения черепно-мозговых травм и других заболеваний головного мозга - кортексин. Ретиналамин - для лечения глазных болезней.

Шестой - гомоген - принадлежит к группе синтетических препаратов и предназначен для коррекции функций иммунной системы. Гомоген - единственный из отечественных препаратов, который допущен на фармацевтический рынок США.

Кроме цитомединов создана целая группа средств, которые также выделены из органов и тканей животных - биологически активные добавки к пище (цитамины). В последние годы пептидные биорегуляторы начали применять с целью профилактики старения у практически здоровых, но пожилых людей. Цитамины прошли Государственный санитарно-эпидемиологический контроль и официально рекомендованы к использованию.

Применение комплекса из нескольких пептидов может продлить жизнь человека до видового предела, считают авторы открытия.

Эти средства апробированы на практике в Институте геронтологии в Киеве.

В группе 70-80-летних, принимающих цитомедины, смертность снижалась в два-три раза по сравнению с контрольной группой.

Сравнительно недавно открытые мелатонин и цитамины - сегодня единственные средства, которые используются не в эксперименте, а непосредственно в практике работы с людьми.

В августе 2007 года в Петербурге закончился Европейский конгресс Международной ассоциации геронтологии и гериатрии.

Выступая, профессор В. Хавинсон сказал: «Пока на данный момент это самая эффективная теория (цитомедины), поскольку она уже применяется в клинике».

Cледует особо обратить внимание, что цитамины нашли бы дорогу к широкому потребителю намного раньше. Если бы не два обстоятельства.

Во-первых, устойчивое представление у обывателя, что всякая гормонотерапия связана с отрицательным воздействием на организм, и во-вторых, мутная волна афер, связанных с эпохой гербалайфа, которая скомпрометировала не только цитамины, но и биологические добавки в целом.

...антиоксиданты В.П. Скулачева

Вопреки газетным заголовкам типа «Жить вечно», «Найден эликсир вечной молодости» и т.п., практика продления жизни пока ненамного сдвинулась по сравнению с продуктивными шестидесятыми, когда были обозначены первые теории.

Если отвлечься от барабанного боя и шумных рекламных ходов, которые сопровождают такие изыскания, то следует отметить, что хорошие результаты получены школой российского академика Владимира Петровича Скулачева (Институт физико-химической биологии МГУ им А.Н. Белозерского).

Московские биохимики использовали специальные ионы, способные проникать внутрь митохондрий. Американцы назвали их «ионами Скулачева». А сам ученый приобрел мировую известность.

Прошло 30 лет. Академик Скулачев соединил «ионы Скулачева» с другим синтезированным антиоксидантом и получил вещество, названное SKQ.

Первые успешные испытания SKQ на животных показали, что средство эффективно в борьбе со свободным кислородом и предотвращает 12 старческих заболеваний, в том числе катаракту и отслоение сетчатки.

Испытание лекарства происходило и на специальной линии мышей, гибнущих от рака. В Санкт-Петербурге в Институте онкологии успешно прошли опыты по продлению жизни мышей. Мыши, получавшие растворенный в воде SKQ, намного пережили контрольную группу.

В Новосибирском институте цитологии и генетики получены прекрасные результаты на ускоренно стареющих крысах. Несмотря на преклонный возраст, их зрение не снижалось.

После этого препарат решено использовать в клинике глазных болезней на людях. Пока с уверенностью можно говорить лишь о победе над старческими болезнями глаз - катарактой и дистрофией сетчатки.

...американский SRT501

В США быстро поняли, что «лекарства от старости» - многомиллионный бизнес.

Дэвид Синклер, 37-летняя «звезда» в области изучения старения из Гарварда, открыл мощный стимулятор, который был назван . Химическое вещество, найденное в красном вине, включает защитные механизмы организма против болезни.

Когда Синклер стал кормить ресвератролом дрозофил и червей, продолжительность их жизни повысилась на 15-70%. «Нынешняя волна исследований обещает продлить ваши здоровые годы настолько, что в 90 лет вы будете чувствовать себя, как в 60, - говорит Синклер. - Наука о старении «расщепила атом». И вопрос сегодня не «возможно ли это», а «когда это произойдет».

Поскольку Управление медикаментов США не признает терминов типа «продления жизни», справедливо испытывая недоверие к подобным скомпрометировавшим себя не раз «средствам Макрополуса» (знаменитая пьеса Карела Чапека о лекарстве вечной молодости), то ученые заявили изобретенный препарат SRT501 как средство лечения диабета, болезней Альцгеймера и Паркинсона. Известно также, что этот препарат в 1000 раз сильнее естественного (содержащегося в красном вине) ресвератрола.

Следует отметить, что работа фармацевтических компаний в США (при том распространении старческих недугов в стране) способна привлечь большие деньги. В частности, компания Sirtris Pharmaceuticals, где работает один из основателей, Дэвид Синклер, получила от своих инвесторов 103 млн долларов и готова представить лекарство SRT501 на рынке в 2012 или 2013 году.

Долгожители

Существуют те немногие счастливцы, которым римская богиня Нона без всяких препаратов отпустила долгий век. По мнению директора НИИ геронтологии академика РАМН Владимира Шабалина, долгожителями можно называть тех, кто преодолел девятый десяток.

«Замечено, что существуют семьи, где долгожительство передается по наследству (самое время вспомнить анекдот о «плачущем столетнем старике, которого наказал отец за то, что он непочтительно разговаривал с дедом»).(А.В. Нагорный.)

Последние годы к тем, кто пересек рубеж 95-100 лет, приковано пристальное внимание исследователей.

Это 114-летняя американка Эдна Паркер. Старейший из ветеранов Первой мировой войны английский участник боевых действий 111-летний Генри Аллингтон и российский карикатурист, «легенда жанра» Борис Ефимов - 107 лет.

Где и как живут долгожители? Их образ жизни? Что едят?

В основном (Ефимов - исключение) в местах, удаленных от центров цивилизации. В затерянных горных долинах и на островах: на Окинаве, Сардинии, Крите…

На Окинаве и в долине реки Хунза живут самые старые жители планеты. Но это не дряхлые немощные старики, а здоровые и жизнерадостные люди. Они работают в огороде, активно участвуют в семейных торжествах. (National Geographic November, 2005.) Еще недавно добраться до хунзакутов было чрезвычайно трудно, но теперь, по сообщению представительницы компании Air India , туда летают чартеры.

Что едят жители Окинавы?

Особенность их диеты в наличии продуктов, которые нейтрализуют действие свободных радикалов. В рационе преобладают рис и все виды капусты, соя и ее производные, зеленый чай и фрукты. Овощи, выращенные на своем огороде, и фрукты в своем саду. А также рыба, морепродукты и растительное масло. Мясо в их еженедельном рационе не чаще 1-2 раз в неделю. Пища подвергается минимуму обработки, чтобы сохранить вид и вкус.

Все долгожители привыкли, в основном в силу бедности, к низкокалорийной диете.

Жители горных районов Сардинии едят один раз в день, вечером. Их вечернее меню составляет большая чашка овощного супа с бобами и овечьим сыром. На Крите овощные супы едят регулярно. На Окинаве - ежедневно. Суп обеспечивает сытость, при этом - гарантия низких калорий.

На Крите и на Окинаве обычно едят рыбу, которая содержит полинасыщенные жирные кислоты, положительно влияющие на мембраны клеток и предотвращающие сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные процессы, укрепляющие иммунитет.

Эти кислоты содержатся также в ореховом масле, которое островитяне используют для заправки салатов.

Красное виноградное вино на Крите и Сардинии пьют каждый день.

Интересное явление в мире этнографии представляет собой народ хунза. Живут они в высокогорной долине, там, где сходятся три горные системы - Гималаи, Гиндукуш и Каркорум. Административно долина относится к Пакистану.

Средняя продолжительность жизни там более ста лет.

Основной пищей народа хунза являются свежие и засахаренные абрикосы. Косточки от них толкут и добавляют в пищу. Пища их нежирная и низкокалорийная.

Этот народ неграмотный, нет там и транспорта. Хунза вынуждены пробегать по горной местности до 200 и более километров до городского центра. Бегут дети, а также старики и старухи. Народ жизнерадостный и исключительно стойкий. Никогда не жалуется на нервную систему.

По мере того как искали гены, ответственные за продление жизни, медики и биологи доказали, что если взрослый человек уменьшит потребление пищи примерно на 30%, не меняя состава продуктов, продолжительность его жизни увеличится на несколько лет.

Геронтологи дают феномену низкокалорийного питания весьма убедительное объяснение. В возрасте примерно 18 лет рост организма прекращается. Человек же по привычке продолжает есть столько, сколько он ел ранее. Поступающее питание должным образом не перерабатывается.

Ученым из Гарварда удалось выяснить, почему именно низкокалорийная диета удлиняет продолжительность жизни, и обнаружить два фермента. При голодании в организме увеличивается уровень содержания белка, именуемого NAD. Он активизирует эти два фермента в митохондриях клетки. Средство, которое может подпитать митохондрии, уже создано и проходит испытания на добровольцах.

Как стать долгожителем

Есть общие правила, которые отражают здравый смысл и накопленный поколениями опыт. В основном их можно разделить на пять подгрупп:

Диета:

Как выяснили ученые, диета должна быть низкокалорийной, содержать много витаминов и минимум сахара. Меню должно соответствовать возрасту. В пожилом возрасте полезнее рыба. В детстве, когда формируется скелет, необходимо мясо.

Физические упражнения:

Ученые из Арканзаса исследовали, как физические упражнения позволяют сохранить молодость. Советуют больше двигаться. В частности, не ездить на лифте, а ходить пешком. Даже 8 минут занятий спортом в день продлевает жизнь.

Состояние психики и социальные связи:

Ученые Калифорнийского университета пришли к выводу, что стресс вызывает преждевременное старение иммунной системы. Они рекомендуют избегать ИЗЛИШНЕГО стресса. Парадокс в том, что короткий стресс, голодание и определенные лишения приводят к активизации жизненных сил и увеличивают продолжительность жизни.

Вредно копить в себе негативные эмоции. Тот, кто никогда не выплескивает их, более подвержен заболеваниям, в том числе и злокачественным опухолям.

Полезна активная социальная жизнь. Психологи рекомендуют иметь на все свою собственную точку зрения. Человек, живущий осознанно, значительно реже впадает в депрессию, а значит, сохраняет здоровье.

Ученые Австралии из Университета Флайндера на основании статистических исследований установили, что люди, тесно связанные с множеством друзей и знакомых, живут дольше, чем ведущие замкнутый образ жизни. Для долголетия существенно иметь счастливый брак и добрые отношения в семье.

Время от времени балуйте себя, рекомендуют психологи. Не нужно всегда и во всем себя ограничивать.

Тренировка головного мозга:

Творчески работать по своей специальности как можно дольше, единодушно рекомендуют все ученые. Советуют играть в интеллектуальные игры, разгадывать кроссворды и головоломки.

Значение сна:

Недосыпание может быть причиной таких заболеваний, как ожирение или диабет. Учеными доказано, что тот, кто спит в прохладной комнате при температуре не выше 17-18 С, дольше остается молодым.

Заключение

Часто можно слышать вопрос: «Имею ли я надежду на долгую жизнь?».

Для положительного ответа необходимо совпадение хотя бы двух (в идеале - всех) перечисленных ниже условий:

Чтобы мать была молодой; поскольку, чем старше мать, тем больше скрытой патологии накапливает внутриутробное развитие ребенка;

В семье были часты случаи долгожительства;

У вас было худощавое телосложение;

Образ жизни здоровый: низкокалорийная диета, физические упражнения, активная социальная жизнь и творчество.